Acidúria metilmalónica - homocistinúria    

A acidemia metilmalónica com homocistinúria é uma doença hereditária do metabolismo da vitamina B12 (cobalamina) caracterizada por anemia megaloblástica, letargia, atraso de crescimento, atraso no desenvolvimento, défice intelectual e convulsões. Existem três grupos de complementação de defeitos da cobalamina (cblC, cblD e cblF) que são responsáveis pela acidemia metilmalónica - homocistinúria (acidemia metilmalónica - homocistinúria cblC, cblD e cblF; ver estes termos).

A incidência anual nos EUA, baseada no programa de rastreio neonatal da Califórnia, foi estimada em 1/67,000 (para a forma cblC). A cblC é o tipo mais frequente (mais de 500 casos). Até à data, foram descritos casos raros de cblD (6 casos) e cblF (15 casos).

Os doentes com acidemia metilmalónica com homocistinúria de todos os tipos podem apresentar-se com atraso no desenvolvimento, sinais de anemia megaloblástica (palidez, fadiga e anorexia), letargia e convulsões. Além disso, os doentes com cblC apresentam deterioração neurológica aguda, deterioração da retina, microcefalia e anomalias cerebrais graves, incluindo hidrocefalia, alterações na substância branca e lesões incomuns nos gânglios da base. Doentes com cblD apresentam-se com graves dificuldades de aprendizagem, problemas de comportamento e alterações da marcha e dos movimentos, e doentes com cblF apresentam dificuldades alimentares, hipotonia, estomatite e erupções cutâneas. O início da doença pode ser entre a primeira infância e a idade adulta. Os doentes que se tornam sintomáticos depois da infância podem apresentar ataxia, demência ou psicose.

A acidemia metilmalónica - homocistinúria é causada por anomalias na síntese de adenosilcobalamina (AdoCbl) e de metilcobalamina (MeCbl) resultantes de defeitos genéticos nas classes de complementação cbl C, D e F. cblC é causada por mutações no gene MMACHC (1p36.3), cblD por mutações no gene MMADHC (2q23.2) e cblF por mutações no gene LMBRD1(6q13).

A medição de ácidos orgânicos e aminoácidos, nomeadamente a homocisteína total do plasma (Hcy), é sugestiva da doença. O diagnóstico é confirmado pela análise de complementação de fibroblastos em cultura de doentes ou pela identificação de mutações nos genes MMACHC, MMADHC ou LMBRD1 .

Os diagnósticos diferenciais incluem deficiência adquirida de vitamina B12, acidúria metilmalónica responsiva à vitamina B12 e homocistinúria sem acidúria metilmalónica (ver estes termos). A combinação de acidúria metilmalónica, homocistinúria e concentrações normais de cobalamina no soro é necessária para distinguir os doentes.

O diagnóstico pré-natal é possível por medição da metilmalonato e homocisteína no líquido amniótico e urina materna no 2º trimestre e por estudos do metabolismo da cobalamina em células cultivadas de líquido amniótico. O diagnóstico molecular é possível quando o gene afetado e a(s) mutação(ões) segregadas na família são conhecidos. A terapia pré-natal (tratamento da mãe com hidroxicobalamina durante a gravidez) foi descrita em dois casos com aparente sucesso.

Todas as três formas da doença são transmitidas de uma forma autossómica recessiva. O aconselhamento genético deve ser fornecido às famílias afetadas.

Os doentes são tratados com injeções intramusculares de hidroxicobalamina, betaína oral e ácido fólico.

Bom controlo metabólico e correção de problemas hematológicos podem por vezes ser alcançados com este tratamento, mas a maioria dos doentes continua a ter sinais de atraso motor e da linguagem, défice intelectual e achados oftalmológicos anormais. O diagnóstico e tratamento precoces são importantes. O prognóstico é melhor em doentes com doença de início mais tardio.

Editor(es)

• Dr David ROSENBLATT
• Dr David WATKINS

Atualizado em: Março 2012

Fonte: Orphanet